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beat365在线登录:全球糖尿病已破537亿!“百病之源”糖尿病能否被征服

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日期:2022-11-23 11:46:29作者:超级管理员
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  beat365在线登录:全球糖尿病已破537亿!“百病之源”糖尿病能否被征服11月14日是“联合国糖尿病日”,其前身是1991年由国际糖尿病联合会和世卫组织发起的“世界糖尿病日”, 旨在鼓励世界各国加强对糖尿病的宣传教育、防治和监测,提高对糖尿病的认识。今年世界糖尿病日的主题为“教育保护明天”,强调更好地为医疗保健专业人员和糖尿病患者提供优质的糖尿病教育。

  2021年,全球糖尿病患病人数约为5.37亿,到2045年预计将达到7.83亿[1]。全球糖尿病患病人数在不断增加,给各国医疗卫生系统带来了极大的压力。对医疗卫生专业人员和糖尿病患者来说,进行有效的糖尿病教育是必要的。“有效的糖尿病教育”方能“保护明天”。

  研究显示,糖尿病前期到2型糖尿病的年进展率为5-10%[1]。在所有糖尿病患者中,超过90%的患者为2型糖尿病,环境和遗传等多种因素可以促进2型糖尿病的进展。由于2型糖尿病患者多合并高血糖及代谢综合征,其发生微血管及大血管并发症的风险显著增加。其中,微血管并发症主要包括视网膜病变、肾病、周围神经病变,而大血管并发症与主要不良心脏事件、心律失常和心力衰竭的发生率增加显著相关。因此,2型糖尿病新药研发迫在眉睫。

  二甲双胍是最先用于糖尿病治疗中的药物之一,也是2型糖尿病患者的基础用药。它不仅可以降低空腹血糖,也降低餐后血糖。其药理作用主要包括减少肝脏葡萄糖的输出,改善外周胰岛素抵抗,减少小肠对葡萄糖的吸收。尽管目前已有多种新型降糖药物问世,二甲双胍仍然是2型糖尿病治疗的一线药物。

  二甲双胍的起始剂量为500mg,每天一次或两次口服,可逐渐增加至2000mg/天的总剂量,但超过该剂量,其在疗效增加的同时会带来显著副作用。其中最严重的副作用是B型乳酸酸中毒,如若出现需立即停药。胃肠道不适是二甲双胍最常见副作用,呈剂量依赖性,随着时间推移其症状会逐渐缓解,但也有5%的患者会因为药物不耐受而停药;此外,二甲双胍可干扰维生素B12的吸收,导致体内维生素B12水平降低,停药后或补充维生素B12后能迅速恢复。

  除降糖作用外,二甲双胍具有心血管保护作用,还可改善肥胖及血脂代谢、协助降压、限制肿瘤生长等作用。除此之外,二甲双胍在一定程度上可延长患者寿命,并减少糖尿病患病率。一项荟萃分析结果显示,与非糖尿病患者相比,服用二甲双胍的糖尿病患者的全因死亡率要降低7%[1]。二甲双胍是大多数2型糖尿病患者的首选药物,它不仅具有降血糖功效,还不会有增加体重和低血糖的风险,并且耐受性良好、成本低。但二甲双胍应禁用于肾功能不全、肝功能不全、糖尿病急性并发症、严重感染、缺氧、接受大手术、酗酒者等患者。

  钠-葡萄糖协同转运蛋白(Sodium-glucose cotransporter2,SGLT2)抑制剂是一种新型糖尿病治疗药物,其降糖效应不依赖胰岛素,而是通过抑制近肾小球曲肾小管对葡萄糖的重吸收、促进葡萄糖从尿液中排出,从而降低血糖。

  SGLT2 受体是高容量、膜结合的载体蛋白,可重吸收高达97%的葡萄糖。在糖尿病患者中,葡萄糖重吸收能力也通过上调 SGLT2 受体而病理性升高。SGLT2 抑制剂可阻断 SGLT2 受体,降低肾糖阈,增加葡萄糖从尿液排泄,减少肾脏对葡萄糖的重吸收。

  SGLT2 抑制剂的代表性药物包括达格列净、卡格列净、恩格列净和艾托格列净。这类药物在降糖治疗同时,可有效降低心血管事件、心衰的发病风险以及死亡率,还可改善肾脏预后,是一款名副其实的“保心护肾”药物。一项大型队列研究显示,与使用 GLP-1RA 的患者相比,使用 SGLT2 抑制剂的患者发生急性肾损伤的发生率更低[1],同时还具有减重、降压的功能。

  但 SGLT2 抑制剂也存在一定的副作用,其最常见的副作用是引起泌尿系统和生殖系统感染,以及血容量不足相关的不良反应,罕见的不良反应包括引起糖尿病酮症酸中毒。

  总体而言,SGLT2 抑制剂在治疗糖尿病方面效用良好,基于此,当前糖尿病防治指南推荐患有心肾疾病及心血管疾病高风险的2型糖尿病患者服用 SGLT2 抑制剂。

  在糖尿病治疗领域,除了以上这两种代表性药物,还有多种治疗药物,包括磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、胰岛素、DPP-4 抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂等药物,这些降糖药物也是国家基层糖尿病防治管理指南(2022)的推荐治疗药物。

  目前,2型糖尿病治疗的相关研究仍然在不断进行中,新靶点药物层出不穷,通过不同机制逐渐满足临床个性化的治疗需求。以下主要对部分2型糖尿病药物新靶点的研究进展进行综述,以期为2型糖尿病的临床治疗提供基础指导。

  G蛋白偶联受体(GPR)119在胰腺β细胞和肠内分泌细胞中表达,GPR-119 受体激动剂可增加细胞内 cAMP 水平,促进肠内分泌细胞分泌及释放调节胰岛素,从而达到减少食物摄入及减轻体重的作用,但由于其不良反应而不得不终止试验。

  甲状腺激素受体(THR)是治疗糖尿病和代谢紊乱的有效靶点。TRC150094 是一种碘甲状腺原氨酸的功能类似物,已被证明可以改善胰岛素抵抗。在2期临床研究中已证实其可改善合并心脏及代谢综合征的慢性疾病(合并血糖异常、血脂异常和高血压)患者的血糖,目前正在3期临床试验中评估其安全性(NCT03254446)。

  葡萄糖激酶是调节胰腺β细胞和其他有助于葡萄糖稳态细胞释放胰岛素的葡萄糖传感器,葡萄糖激酶激活剂(GKA)能够刺激胰腺中的胰岛素分泌及肝脏中的糖原合成,从而降低肝脏葡萄糖输出,使得血糖水平正常化。目前,TTP339、SY004 等产品正处于临床试验中。由华领医药研发的多格列艾汀片于2022年10月8日获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的上市批准,可单独用于未经药物治疗的2型糖尿病患者,或者与二甲双胍联用治疗二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者。

  谷氨酰胺果糖6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)是己糖胺生物合成途径中的一种限速酶,它可以改善胰岛素抵抗并促进生长因子合成。因此,GFAT可以作为2型糖尿病治疗的重要靶点。

  SLC16A11 基因编码单羧酸转运蛋白(MCT)在细胞代谢中发挥重要作用,SLC16A11 变异体通过影响肝脏脂质代谢增加2型糖尿病患病风险。有研究显示,人原代肝细胞敲除 SLC16A1 基因后增加血甘油三酯水平,并沉积在肝组织中,进而导致胰岛素抵抗。因此,SLC16A11 靶向药物可能对2型糖尿病的治疗有重要作用。

  随着研究的逐步深入,治疗2型糖尿病的靶向药物一定会越来越多,有望在未来成为2型糖尿病治疗的有效药物。

  2型糖尿病是一种慢性复杂疾病,其有效管理需要生活方式的干预和药物治理双管齐下,从而预防疾病发生、延缓并发症以及维持生活质量。糖尿病的综合管理包括血糖和体重的控制、心血管危险因素和合并症的控制及预防,需要以有组织和结构化的方式进行管理。

  此外,2型糖尿病也是一种异质性疾病,每个人的发病年龄、肥胖程度、胰岛素抵抗以及发生并发症的倾向各不相同。故而,提供个体化的治疗方案对糖尿病的有效管理至关重要。

  减肥是促进糖化血红蛋白达标和降低体重相关并发症风险的重要策略。对于大多数2型糖尿病患者来说,其主要的管理目标是减重5%-15%。减重可以改善患者体内的新陈代谢,还可以缓解疾病进展。2021年《ADA/EASD:2型糖尿病高血糖管理共识》中将停止使用药物治疗后至少3月血糖仍能维持正常(糖化血红蛋白<6.5%)定义为糖尿病缓解,而减重则被认为是维持糖尿病缓解最持久的治疗方法 [2]。

  临床试验表明,在2型糖尿病患者确诊后6年内,体重管理计划比常规实践护理更能缓解糖尿病进展,其疾病缓解率直接随体重减轻程度而变化。在整个研究人群中,经过减重干预之后,干预组46%的患者实现了糖尿病缓解,而对照组仅有4%[3]。

  此外,2型糖尿病减肥药物、代谢手术等可以作为生活方式之外的体重管理方式。

  营养疗法是糖尿病管理中不可或缺的一部分,其目标是促进和支持健康的饮食模式、满足个人营养需求、保持良好的饮食乐趣,并为患者提供培养健康饮食的工具。营养师提供的医学营养治疗可以平衡血糖管理中饮食质量和能量限制的两个核心维度,有效帮助糖尿病患者的自我管理、教育和支持,并显著降低糖化血红蛋白水平,同时有助于预防、延迟和治疗糖尿病相关的合并症。

  一项系统评价显示,持续6个月以上的地中海饮食显著降低了患者的体重和糖化血红蛋白,并且患者对糖尿病药物的延迟需求有益于心血管预后。

  2型糖尿病的潜在病理生理学复杂多样,有多种因素导致疾病自然进展。在单一药物治疗效果不佳时就需要进行联合治疗。联合治疗在降糖以及安全性方面都是较优选择。传统治疗药物以及新型降糖药物的作用靶点比较单一,相关研究发现,尽管二甲双胍、GLP-1、甘精胰岛素等药物有效改善了β细胞功能,但在停药后都未能产生持续益处[4]。而另一项研究显示,同时接受SGLT2i和GLP-1RA治疗的患者,其全因死亡率显著降低80%[5]。联合药物治疗需要考虑到患者身体情况,优先选择不会影响其身体健康的药物。

  糖尿病管理的基石是生活方式干预,包括饮食、运动、行为改变,持续的血糖监测也很重要,并且还需要根据患者有无心血管及肾脏合并症或并发症选择糖尿病治疗药物。2020年 AACE/ACE 指南建议2型糖尿病患者的糖化血红蛋白水平应低于6.5%,当患者基线%之间,需要对其进行双联或三联药物治疗,对于基线%的患者,根据具体情况,建议使用胰岛素、双联或三联治疗[1]。

  2019年更新的 ADA/EASD 指南和2020年 AACE/ACE 指南推荐二甲双胍作为2型糖尿病的一线年美国心脏病学会专家共识和2019年欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究协会指南建议在二甲双胍之前可使用 SGLT2i 或 GLP-1 RA,用于治疗已患有 CV 疾病或有 CV 极高风险的初诊2型糖尿病患者。

  如今,很多新的和成熟的药物可用于2型糖尿病的治疗,同时新的糖尿病药物靶点也正源源不断地出现,随着对每种药物及药物靶点研究的深入,治疗2型糖尿病的“武器库”不断发展,或许有一天有着“百病之源”之称的糖尿病真的有可能被征服!

  注:本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表泰格医药300347)立场,亦不代表泰格医药支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

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